Investigación del ICBM será financiada por Fondecyt
– El ensayo preclínico para tratar los daños de la hipertensión arterial pulmonar persistente será realizado a más de 3 mil metros de altura en crías de ovejas, especie que no está adaptada naturalmente a condiciones de hipoxia o falta de oxígeno.
– El proceso se extenderá por cuatro años y considera el suministro de un bloqueador utilizado para patologías donde se produce un estallido inflamatorio, como neumonía por covid-19 y pancreatitits, y que por primera vez se evaluará para tratar la hipertensión pulmonar neonatal.
– El Dr. Víctor Reyes, científico del Instituto de Ciencias Biomédicas de la U. de Chile, asegura que se trata de una condición que se estima podría afectar hasta dos de cada mil nacidos vivos, de acuerdo a la OMS.
Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, evaluarán por los próximos cuatro años el potencial de un fármaco que podría revertir los daños causados por la falta de oxígeno en recién nacidos, específicamente, el de una condición denominada como hipertensión pulmonar persistente.
El estudio preclínico, que será liderado por el Dr. Víctor Roberto Reyes, se realizará en el altiplano andino y considera la administración de un compuesto farmacológico recientemente aprobado en Estados Unidos (y que actualmente se utiliza para tratar la pancreatitis) a un grupo de crías de ovejas, especie no adaptada evolutivamente a la altitud natural de este entorno.
Financiado por Fondecyt, el proyecto se realizará en dos estaciones científicas de la Universidad de Chile en la Región de Arica y Parinacota, y también en las dependencias del campus oriente de su Facultad de Medicina.
La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido es un trastorno grave en el que fracasa la transición fisiológica de la circulación pulmonar, desde un estado de alta resistencia en el feto a uno de baja resistencia en el neonato, resultando en arterias con paredes gruesas y lumen estrecho, e hipercontráctiles después del parto. De esta manera, se limita el flujo sanguíneo hacia los pulmones y, por lo tanto, la cantidad de oxígeno en el torrente sanguíneo.
Causada por una falla respiratoria aguda, la condición ocurre en 0.5 a 2 de cada 1,000 nacidos vivos, ocasionando una elevada mortalidad en neonatos, de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud. El fármaco a investigar por el equipo de científicos de la Universidad de Chile podría bloquear mecanismos celulares asociados.
El Dr. Víctor Reyes, académico del ICBM e investigador principal del estudio, explica que la expectativa del grupo es avanzar en la comprensión de la ciencia básica del fenómeno y potenciales oportunidades terapéuticas, contribuyendo a avanzar hacia nuevas fases de exploración.
“Creemos que si logramos demostrar que este tratamiento baja la hipertensión pulmonar con mínimos efectos adversos podría ser la primera manifestación preclínica para dar paso a un estudio clínico, en humanos, del uso de este bloqueador para esta patología específica. Además de eso, también buscamos responder algunas preguntas científicas básicas, tratando de caracterizar algunas vías de señalización celular alteradas”.
Según el Dr. Reyes, este proyecto financiado con recursos públicos busca aportar a una condición sanitaria cada vez más frecuente, y que podría tener una mayor implicancia en los próximos años. Esto principalmente como consecuencia del aumento de la empleabilidad de la mujer en minería, el poblamiento de zonas de altura en toda la región latinoamericana y la actividad turística.
Fallo de transición
La hipertensión pulmonar neonatal es una condición que se produce cuando la transición neonatal fisiológica de las arterias pulmonares fetales, desde un estado de alta resistencia en el feto, a uno de baja resistencia en el recién nacido, fracasa total o parcialmente. Al respecto, el Dr. Reyes afirma: “es una enfermedad para la cual hay pocos tratamientos, básicamente óxido nítrico inhalado y oxigenoterapia, los que fracasan en un 50% de los casos”.
Las arterias pulmonares tienen una reacción “bastante particular”, precisa el investigador, que, de hecho, es única a nivel fisiológico ante la falta de oxígeno. Tiene que ver con dos mecanismos: su vasoconstricción, es decir, se contraen disminuyendo rápidamente su lumen; y un proceso de “remodelado”, más lento, por el cual hay un cambio en su estructura, con lo cual sus paredes se vuelven más gruesas por cambios celulares en su composición.
Esto hace que se vuelvan más sensibles a estímulos contráctiles y esto también contribuye a reducir el diámetro del lumen arterial. Como consecuencia, existe un aumento de la presión y resistencia arterial pulmonar, como efecto rebote, un tercer impacto a nivel cardíaco: el ventrículo derecho del corazón, que bombea sangre hacia la arteria pulmonar, se hipertrofia (se agranda), generando un fallo en el corazón.
“Cuando las arterias pulmonares se alteran de esta manera y aumenta la resistencia, el corazón tiene que trabajar más para bombear la sangre y sufre hipertrofia del ventrículo derecho, que habitualmente es más pequeño que el derecho. Si el cuadro no es tratado de manera adecuada, su mortalidad es alta”, detalla el investigador principal de este proyecto Fondecyt.
La muerte se produce, añade el científico del ICBM, cuando se dificulta el intercambio gaseoso en las materias pulmonares por el engrosamiento de las paredes y se provoca una falla cardíaca por la hipertrofia ventricular derecha.
Los factores que gatillan esta condición son múltiples, pero las más frecuentes son condiciones de hipoxia crónica, embarazos en zonas a más de tres mil metros de altura o niños gestados con insuficiencia placentaria. Aunque la hipertensión pulmonar también se produce en edad adulta, la condición persistente en neonatos se ocasiona en la transición de la función respiratoria de un feto a un recién nacido.
Un bloqueador selectivo
El grupo liderado por el Dr. Reyes partió indagando la hipertensión pulmonar persistente hace 20 años en dos modelos de animales: ovejas y llamas. La primera llegó con los conquistadores españoles hace menos de 600 años; mientras que la segunda, un animal endémico, lleva en el altiplano más de dos millones de años.
“Demostramos que la oveja desarrolla una hipertensión pulmonar en altura, con características similares a la enfermedad en humanos: hipertrofia ventricular derecha y engrosamiento de las paredes arteriales pulmonares”.
“En el caso de la llama, que ha seleccionado genes que le permiten vivir con normalidad en condiciones de hipoxia crónica, demostramos que no desarrollan hipertensión pulmonar, y un remodelado arterial muy moderado. El grosor de su pared arterial pulmonar en recién nacidos de llama es significativamente inferior que un recién nacido de oveja de altura”, puntualiza el académico del ICBM de la Universidad de Chile.
La respuesta podría estar en un grupo de canales transportadores de calcio, un complejo de señalización que actúa de manera determinante en el desarrollo de la enfermedad, al trasladar este elemento al interior de la célula. Estos canales participan tanto en la respuesta vasoconstrictora de las arterias pulmonares como en la proliferación de células pulmonares lisas, que forman la pared de las arterias.
La respuesta podría estar en un tipo de canales de calcio, llamados Orai1, que participan de un complejo de señalización en conjunto con otras proteínas, y que actúa de manera determinante en el desarrollo de la enfermedad, al permitir la entrada de calcio llamada “entrada de calcio activada por depósito”. Esta es responsable, en gran medida, tanto de la respuesta vasoconstrictora hipóxica de las arterias pulmonares como de la proliferación de células musculares lisas en el remodelado de la pared arterial.
El Dr. Víctor Reyes explica que para que la pared arterial pueda engrosar tiene que haber una des-diferenciación de la célula muscular lisa desde un estado con poca capacidad de multiplicarse, a uno con alto potencial de proliferación. De esta forma se provoca el engrosamiento de la pared arterial pulmonar. “El flujo de calcio iniciado por Orai1 es importante tanto para la contracción como para la proliferación de células lisas”.
Para tratarla de manera más efectiva, por tanto, se necesita un bloqueador selectivo, capaz de disminuir las dos principales características de la patología: la respuesta constrictora a la hipoxia y el remodelado arterial. La compañía biotecnológica Calcimédica diseñó recientemente una molécula orgánica compleja llamada CM-4620, capaz de bloquear Orai1. Se trata del único bloqueador selectivo contra esta proteína que ha logrado avanzar a estudios de fase clínica 2 y 3, para otras complicaciones donde estos canales se ven implicados, entre ellos, l estallido inflamatorio durante pancreatitis aguda y neumonía por covid-19.
El Dr. Reyes añade que, hasta ahora, esta “promisoria droga” no ha sido estudiada en modelos preclínicos para hipertensión pulmonar, y esta investigación en el altiplano será la primera oportunidad de hacerlo.
“Es altamente efectivo para evitar la entrada de calcio al bloquear esta proteína y el único que ha pasado etapas de ensayos en humanos. Es una herramienta sumamente interesante para ver la factibilidad de usar este bloqueador para tratar la hipertensión pulmonar persistente. En definitiva, demostró ser una droga extremadamente eficaz para bloqueos in vivo, que se puede administrar a seres humanos. Vimos que este era el momento para evaluar este bloqueador selectivo”.
Estudio de cuatro años
El proyecto Fondecyt se extenderá por cuatro años, en la estaciones experimentales Putre y Lluta, ambas del Centro Internacional de Estudios Andinos (INCAS), ubicadas en la Región de Arica y Parinacota, y los laboratorios del programa de Fisiolopatología del Instituto de Ciencias Biomédicas, ambos de la Universidad de Chile.. Según explican los investigadores a cargo, el proceso contempla varias etapas, con el objetivo de demostrar la efectividad y seguridad del tratamiento, entre ellos, el posible efecto colateral de la caída de la presión sistémica, habitual en otras terapias.
La primera parte del estudio se enfocará en los corderos gestados y nacidos en el altiplano andino. Se conformarán dos grupos: uno al que se le administrará el compuesto bloqueador y otro que recibirá una dosis de placebo, durante diez días, posteriores al alumbramiento. Allí se registrarán todas las variables cardiovasculares (presión arterial pulmonar y sistémica, gasto cardíaco, resistencia).
Una vez finalizado el tratamiento se le somete a un test de hipoxia aguda, una prueba funcional de estrés hipóxico de 30 minutos para evaluar su respuesta al incremento de la presión arterial. Esto es como subirlos a una altura de 5 mil metros. Según el académico del ICBM, “esperamos que los animales tratados respondan con un menor aumento de presión arterial y un aumenta a la resistencia de un evento de la hipoxia aguda, con limitados efectos colaterales en la presión, la resistencia vascular sistémica y el gasto cardiaco, en el mejor de los casos”.
La investigación contempla un segundo modelo: corderos gestados a nivel de mar y que al 30% de la gestación suben a más de 3 mil metros para que las hembras den a luz. Cuando nacen, se trasladan a una estación de baja altura, en el Valle de Lluta. El objetivo es simular un modelo de hipertensión arterial resistente a los tratamientos de oxígeno-terapia.
De los animales también se extraerán tejidos que serán estudiados en laboratorio en busca de procesos celulares de interés, fundamentalmente expresión de genes y proteínas involucradas en la respuesta contráctil, la diferenciación y la proliferación de los distintos tipos celulares que conforman la pared de los vasos pulmonares.
El Dr. Reyes concluye que los corderos han sido utilizados en el campo de la fisiología perinatal como un modelo similar al humano durante años. Primero, porque tienen un período de gestación corto; segundo, porque el peso, la maduración y el comportamiento pulmonar es también parecido; y tercero, porque es posible instrumentar crónicamente para registrar y medir variables que no se podrían determinar en otro tipo de modelos, más pequeños, en el laboratorio.
Buscamos demostrar que animales tratados con este bloqueador revierten la hipertensión pulmonar neonatal hipóxica, la hipercontractilidad y el remodelado de las arterias pulmonares y del ventrículo cardíaco derecho. Esperamos que los resultados permitan dar paso a un futuro ensayo clínico para una enfermedad que afecta cada año a miles de recién nacidos”. (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).
Equipo Prensa
Portal Agro Chile
